La course contre la montre de l’Afrique pour stopper la résistance aux médicaments contre le paludisme
Les parasites du paludisme commencent à échapper au meilleur médicament contre le paludisme dont nous disposons. Voici comment les scientifiques s’efforcent de mettre un terme à ce scénario apocalyptique.
- 13 décembre 2024
- 11 min de lecture
- par Priya Joi
Au cœur des collines verdoyantes et luxuriantes du district de Bugesera au Rwanda, Esther Urimubenshi réfléchit souvent à la façon dont sa vie s’est améliorée. Jusqu’à une période récente, l’agricultrice de 50 ans regardait avec inquiétude les nuages orageux qui marquaient le début de la saison des pluies s’amonceler, en sachant qu’il s’agissait du signe annonciateur de la menace mortelle du paludisme. En 2016, Esther a contracté le paludisme trois fois en seulement deux mois.
« La fièvre, les frissons et la faiblesse m’ont clouée au lit et j’étais incapable de m’occuper de ma famille ou de mes récoltes. Ce fut une période sombre », a-t-elle déclaré à l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Mais les efforts déployés par le Rwanda pour lutter contre la maladie par le biais de la prévention, du diagnostic précoce, du traitement et de la surveillance lui ont permis de ne plus contracter le paludisme depuis des années.
Dès 2030, en revanche, il y a un risque que la chance d’Esther s’inverse. Les parasites à l’origine du paludisme deviennent résistants aux médicaments, et cette résistance se propage désormais à travers le continent.
Les experts prédisent que, si rien n’est fait, jusqu’à 30 % des infections au paludisme dans des pays comme le Rwanda, l’Ouganda et le Kenya pourraient devenir incurables d’ici la fin de cette décennie.
L’Afrique abritant 95 % des cas et des décès dus au paludisme dans le monde, ce serait catastrophique. Bien qu’il existe un arsenal d’outils pour lutter contre le paludisme, notamment des moustiquaires, des sprays d’insecticides et des antipaludiques, y accéder reste un défi pour de nombreuses personnes dans les pays les plus touchés, tout comme les soins médicaux nécessaires lorsqu’elles sont infectées.
Les moustiques porteurs du paludisme se reproduisent de plus en plus rapidement au moment même où les méthodes pour les contrôler deviennent moins efficaces.
Une guerre sans fin
Le paludisme a toujours été un ennemi puissant, contre lequel l’humanité a lutté dans le cadre d’une bataille de longue haleine, avec des victoires des deux côtés.
Des progrès significatifs ont été réalisés au début du XXIème siècle, avec une réduction de moitié du nombre de décès dus au paludisme, qui sont passés de 839 000 en 2000 à 438 000 en 2015. Toutefois, le nombre de personnes succombant à la maladie depuis lors n’a cessé d’augmenter. En 2022, plus de 600 000 personnes sont mortes de la maladie, selon l’OMS.
Pendant des années, il a été possible de contrôler les moustiques en déployant des insecticides qui étaient soit pulvérisés là où les moustiques Plasmodium falciparum se regroupaient, soit infusés dans des moustiquaires. Cependant, les moustiques développent une résistance généralisée aux insecticides et il devient urgent de trouver de nouveaux moyens de les contrôler.
La tâche est de plus en plus difficile. En effet, le changement climatique alimente la propagation des moustiques porteurs du paludisme en rendant certaines parties du monde plus chaudes et plus humides, des conditions de reproduction parfaites pour ces insectes. Les moustiques porteurs du paludisme se reproduisent de plus en plus rapidement au moment même où les méthodes pour les contrôler deviennent moins efficaces.
Vient s’ajouter à cela l’immense menace de la résistance aux médicaments.
Pendant des décennies, à chaque fois qu’un médicament efficace était déployé – chloroquine, sulfadoxine, pyriméthamine – le parasite du paludisme évoluait pour lui échapper. Tout comme l’utilisation d’antibiotiques exerce une pression évolutive sur les bactéries qui les pousse à développer des capacités pour leur résister, il est inévitable que des décennies de médicaments antipaludiques conduisent le parasite du paludisme à développer une résistance.
L’Artemisia était une plante connue en Chine depuis les années 1960, mais l’efficacité de son extrait, l’artémisinine, dans la lutte contre le paludisme a été prouvée pour la première fois au Viet Nam au début des années 1990, lorsqu’elle s’est avérée si efficace qu’elle a été considérée comme un « remède miracle ».
En s’appuyant sur les enseignements tirés de l’expérience acquise avec d’autres médicaments antipaludiques, l’OMS a recommandé en 2005 que l’artémisinine ne soit administrée qu’en association avec d’autres médicaments comme tactique pour ralentir le développement de la résistance.
Mais les parasites commencent à développer une résistance à l’artémisinine dans plusieurs pays d’Afrique qui portent le plus lourd fardeau de la maladie.
Si la résistance aux médicaments à base d’artémisinine se propage de manière incontrôlée, les conséquences seraient catastrophiques. En 2022, la région Afrique de l’OMS comptait environ 233 millions de cas, soit environ 94 % des cas dans le monde. Il y a peu de nouveaux médicaments antipaludiques en cours de développement.
« D’ici 2030, si les parasites résistants du paludisme ne sont pas contrôlés, ils pourraient dominer les infections dans des pays comme le Rwanda. Cinq années sont amplement suffisantes pour passer d’une prévalence de 5 % à 90 % », a déclaré Maciej Boni, épidémiologiste évolutionniste à l’Institut de génomique et de médecine évolutive de l’Université Temple, à Philadelphie, aux États-Unis, à VaccinesWork.
Une bombe à retardement
Des parasites capables de résister à l’artémisinine ont été répertoriés pour la première fois au Rwanda en 2014, puis par la suite en Ouganda et en Érythrée. Aujourd’hui, les parasites résistants se sont propagés au-delà des frontières en Éthiopie, au Kenya et en Tanzanie, environ 10 % des cas de paludisme dans ces cinq pays étant causés par des parasites résistants. Dans certaines régions, ce chiffre atteint 20 %.
Ce qui inquiète les scientifiques tels qu’Abdoulaye Djimdé, chercheur expérimenté sur le paludisme et directeur de l’unité de résistance aux médicaments à l’Université du Centre de recherche et de formation sur le paludisme de Bamako, au Mali, c’est que la résistance se propage beaucoup plus rapidement que prévu.
« Compte tenu du niveau élevé de transmission, nous espérions que le niveau d’immunité et la diversité des parasites dans la population conduiraient à une résistance plus tard qu’elle ne s’est en réalité produite », a-t-il déclaré à VaccinesWork.
« D’ici 2030, si les parasites résistants du paludisme ne sont pas contrôlés, ils pourraient dominer les infections dans des pays comme le Rwanda. Cinq années sont amplement suffisantes pour passer d’une prévalence de 5 % à 90 %. »
- Maciej Boni, épidémiologiste évolutionniste à l’Institut de génomique et de médecine évolutive de l’Université Temple, Philadelphie, États-Unis
Le marqueur génétique révélateur de la résistance à l’artémisinine chez les parasites du paludisme à P. falciparum sont des mutations du gène Kelch13 (PfK13). Un article publié dans Science en juillet 2024, co-écrit par Nicholas White, qui a joué un rôle clé dans la documentation de la résistance aux médicaments en Asie du Sud-Est, explique qu’en Érythrée, les mutations du PfK13 sont passées de 8 % des cas en 2016 à 21 % en 2019.
Entre 2017 et 2022, la prévalence de cette mutation a augmenté dans trois régions d’Éthiopie et, en 2022, des mutations similaires se sont propagées dans tout l’Ouganda, atteignant une prévalence de plus de 20 % dans de nombreux districts.
« Nous observons des marqueurs indépendants de résistance, ce qui suggère que les mesures d’endiguement et de contrôle devront revêtir plusieurs formes », explique Abdoulaye Djimdé.
Ces mutations ont tendance à se manifester cliniquement par un retard de l’élimination du parasite, ce qui signifie que le traitement de l’infection prend plus de temps. Il s’agit d’un défi. En effet, la non-élimination du parasite du système sanguin dans un délai de deux jours peut entraîner l’échec du traitement et renforcer la résistance aux médicaments. Jusqu’à présent, l’élimination tardive du parasite n’entraîne pas l’échec du traitement en Afrique, du moins pas encore.
Une étude réalisée en 2016 par des chercheurs de l’Imperial College de Londres a estimé que si 54 % des personnes infectées présentaient un retard dans l’élimination du parasite et qu’il y avait une forte résistance aux médicaments administrés (45 % des personnes traitées développant à nouveau la maladie), il y aurait 16 millions de cas supplémentaires et 80 000 décès par an. Ils ont prédit que cela coûterait à l’Afrique un milliard de dollars US supplémentaires.
L’histoire se répète-t-elle ?
Ce schéma de résistance s’est déjà manifesté sur un autre continent, qui avait autrefois des taux élevés d’incidence du paludisme – l’Asie du Sud-Est.
La résistance à l’artémisinine du P. falciparum est apparue pour la première fois au Cambodge dans les années 1990, mais n’a été signalée qu’en 2008, date à laquelle elle a été rapidement suivie par une résistance en Thaïlande, au Viet Nam, au Myanmar et au Lao. En 2013, le personnel de santé a constaté un échec complet des traitements, d’abord au Cambodge, puis en Thaïlande et au Viet Nam.
Kim Lindblade, épidémiologiste du paludisme au sein de PATH, explique que la région « a testé plusieurs approches en vue de contenir la résistance et a conclu que ce n’est qu’en éliminant la transmission du paludisme que la résistance aux différents médicaments pourrait être vaincue ».
Selon Kim Lindblade, à l’aide des orientations de l’OMS et du financement du Fonds mondial et de la Fondation Bill & Melinda Gates, les ministères de la Santé des six pays de la région (Cambodge, Chine, République démocratique populaire Lao, Myanmar, Thaïlande et Viet Nam) ont commencé à coordonner leurs stratégies d’élimination du paludisme et à partager les données afin d’améliorer la communication et d’agir efficacement.
Abdoulaye Djimdé explique que la réponse à l’escalade de la résistance aux médicaments en Asie du Sud-Est a été « un effort concerté comprenant le déploiement massif de moustiquaires, un diagnostic rapide, un suivi de l’efficacité du traitement et un ajustement des politiques de traitement si nécessaire, ainsi qu’une augmentation importante du financement. »
Et cela a fonctionné. En 2018, la région Asie du Sud-Est de l’OMS comptait huit millions de cas et 11 600 décès dus au paludisme, soit une réduction massive de 70 % par rapport à 2010. Dans la sous-région du Grand Mékong en particulier, la réduction des cas de paludisme à P. falciparum a atteint 94 %.
Abdoulaye Djimdé aimerait que cette formule soit appliquée à l’Afrique subsaharienne, mais il s’inquiète du fait que la menace de la résistance en Afrique ne déclenche pas tout à fait la même réponse globale qu’en Asie du Sud-Est.
Le défi en Afrique, indique Abdoulaye Djimdé, est que la résistance n’est pas encore réellement évidente au niveau clinique et que les infections peuvent encore être traitées. Selon une stratégie de l’OMS sur la lutte contre la résistance aux antipaludiques en Afrique, la résistance aux médicaments utilisés en association avec l’artémisinine n’a pas été détectée, « malgré quelques signaux inquiétants ».
Néanmoins, indique Maciej Boni, il y a encore « des souvenirs vivaces de la résistance désastreuse à la chloroquine pendant 20 ans à travers l’Afrique, et du nombre de personnes qui en sont mortes ».
« La communauté africaine en charge du paludisme prend cette menace très au sérieux et se coordonne pour renforcer la surveillance des indicateurs précoces de résistance et d’échec des traitements. Elle s’efforce de limiter la pression médicamenteuse en améliorant l’utilisation des diagnostics et des traitements, en diminuant l’utilisation de monothérapies telles que l’artésunate injectable, et en étudiant des stratégies d’endiguement potentielles telles que plusieurs thérapies en première ligne et les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (triple ACT, pour Triple Artemisinin-Based Combination Therapies). »
- Kim Lindblade, épidémiologiste spécialiste du paludisme au sein de PATH
Chiffres contre résistance
Tout n’est peut-être pas encore perdu : la modélisation des recherches débutée par Maciej Boni des années avant l’émergence de la résistance à l’artémisinine en Afrique pourrait donner aux pays un avantage contre le parasite.
Maciej Boni dirige l’un des rares laboratoires dans le monde à entreprendre le type de modélisation extrêmement spécialisée des maladies qui pourrait aider les pays africains à élaborer des stratégies pour réduire le développement de la résistance aux antipaludiques.
« Nous examinons des variables telles que la fréquence à laquelle les gens se font piquer par des moustiques. Si les enfants se font piquer plus souvent que les adultes. Quelles sont les médicaments utilisés dans le pays. Quels sont les génotypes qui circulent dans un pays », explique Maciej Boni.
« Prenons l’hypothèse qu’il y a six ou sept médicaments différents utilisés et environ 30 génotypes en circulation dans le pays : vous devez savoir quelle est l’efficacité du traitement à l’aide de ces six ou sept thérapies différentes et sur ces 30 génotypes différents du paludisme qui circulent. Notre modèle devra donc calculer environ 200 efficacités de traitement différentes et savoir comment cela aura un impact sur la propagation des génotypes résistants aux médicaments. »
L’équipe de Maciej Boni travaille directement avec les pays africains où la résistance émerge. Cet été, sous la direction de Maciej Boni, le Rwanda a commencé à mettre en œuvre une stratégie d’atténuation de la résistance aux médicaments dans six des 30 districts du pays.
Plutôt que d’utiliser une combinaison thérapeutique à base d’artémisinine (ACT) année après année, les six districts vont expérimenter un système de rotation, où ils utilisent une combinaison ACT différente chaque année pendant trois ans. L’idée est de mélanger suffisamment l’utilisation de médicaments pour que le parasite ne parvienne pas à s’adapter.
La Tanzanie, quant à elle, passe de l’artéméther-luméfantrine à l’artéméther-amodiaquine, d’abord dans le nord-ouest du pays, où la résistance commence à se propager, puis dans le reste du pays. Maciej Boni explique que le pays considère qu’il s’agit d’un changement temporaire et qu’il procèdera à une nouvelle évaluation dans deux à quatre ans, après quoi ils pourront réévaluer les options de traitement.
« Il s’agit d’un gigantesque bond en avant dans la gestion de la résistance aux médicaments antipaludiques au niveau national », indique-t-il. « Les pays ne déploient pas cela comme un changement de politique avant d’attendre ensuite simplement une vingtaine d’années. Ils considèrent qu’il s’agit d’un processus itératif continu avec une solide approche en matière de contrôle et de surveillance qui leur permet de rester résolument attentifs. »
« C’est tout à l’honneur de pays tels que le Rwanda, la Tanzanie et l’Ouganda, et en particulier de leurs programmes nationaux de lutte contre le paludisme, de s’attaquer à ce fléau de façon précoce », ajoute Maciej Boni.
Kim Lindblade ajoute : « La communauté africaine en charge du paludisme prend cette menace très au sérieux et se coordonne pour renforcer la surveillance des indicateurs précoces de résistance et d’échec des traitements. Elle s’efforce de limiter la pression médicamenteuse en améliorant l’utilisation des diagnostics et des traitements, en diminuant l’utilisation de monothérapies telles que l’artésunate injectable, et en étudiant des stratégies d’endiguement potentielles telles que plusieurs thérapies en première ligne et les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (triple ACT, pour Triple Artemisinin-Based Combination Therapies). »
Pour aller plus loin
Se cacher à la vue de tous
En 2001, alors que le parasite du paludisme développait une résistance à la chloroquine, Abdoulaye Djimdé fut l’un des premiers scientifiques à démontrer comment les mutations génétiques du parasite étaient liées à la résistance. Avec son équipe, il est désormais à la recherche de marqueurs moléculaires de résistance à l’artémisinine et aux médicaments partenaires. « Les marqueurs génétiques sont l’outil qui nous permet d’être proactifs plutôt que réactifs, car la cartographie de l’évolution des marqueurs de résistance nous permet de voir les changements se produire avant qu’ils ne se matérialisent par une augmentation du fardeau de la maladie ou un nombre de décès plus élevé », explique-t-il.
L’équipe d’Abdoulaye Djimdé travaille avec le Programme national de lutte contre le paludisme au Mali sur la plus grande enquête moléculaire relative aux marqueurs de résistance aux médicaments dans le pays à ce jour, et ils vont également rechercher des marqueurs de délétion des gènes. Environ 95 % des tests de détection rapide du paludisme recherchent le gène PfHRP2/3. Les parasites qui évoluent en supprimant ce gène sont globalement indétectables par les tests les plus couramment utilisés.
« Les scientifiques africains doivent être à l’avant-garde de ce combat. Nous savons pertinemment ce que cela peut signifier en termes de morbidité et de mortalité si la situation n’est pas contrôlée. »
- Abdoulaye Djimdé, chercheur expérimenté sur le paludisme et directeur de l’unité de résistance aux médicaments à l’Université du Centre de recherche et de formation sur le paludisme de Bamako, au Mali
L’OMS fixe le seuil maximum des infections qu’un test peut ne pas détecter, tout en restant considéré comme efficace, à 5 %. En déterminant la prévalence de cette délétion génétique, Abdoulaye Djimdé et ses collègues peuvent déterminer si le niveau d’infections indétectables dépasse le seuil de l’OMS et si d’autres tests doivent être déployés à la place.
Abdoulaye Djimdé affirme que, dans certaines parties de la Corne de l’Afrique, en Érythrée et en Éthiopie, il existe des données probantes indiquant qu’il existe à la fois une résistance à l’artémisinine et des délétions de gènes qui rendront le parasite indétectable.
« Cela représente une véritable bombe et cela signifie qu’il est encore plus urgent de faire pression pour éliminer le paludisme à P. falciparum en Afrique », déclare Abdoulaye Djimdé.
L’arrivée de deux vaccins contre le paludisme – le RTS,S et le R21 – a donné aux scientifiques l’espoir qu’il était possible de réduire le nombre d’infections et de décès. Toutefois, alors que les vaccins sont d’ores et déjà en cours de déploiement dans les pays les plus touchés, il faudra peut-être du temps pour qu’ils soient suffisamment disponibles pour réduire les infections de façon significative.
Parallèlement au déploiement du vaccin, les auteurs de Science affirment « qu’une approche abordable, facilement réalisable et durable pour contrer [la résistance] consiste à associer un dérivé de l’artémisinine à deux médicaments partenaires au lieu d’un seul pour créer des ACT triples (TACT) ». Ils recommandent également d’investir dans le personnel de santé au niveau de la communauté pour garantir l’accès à un diagnostic et à un traitement précoces.
« Le personnel de santé au niveau de la communauté est l’épine dorsale des programmes de santé communautaire et il contribue de façon considérable à la gestion de maladies comme le paludisme », déclare le Dr Jules Mugabo Semahore, Directeur de la division Paludisme et maladies tropicales négligées au sein de l’OMS au Rwanda.
Bien qu’un effort soit nécessaire à l’échelle mondiale pour lutter contre cette menace, Abdoulaye Djimdé déclare : « Les scientifiques africains doivent être à l’avant-garde de ce combat. Nous savons pertinemment ce que cela peut signifier en termes de morbidité et de mortalité si la situation n’est pas contrôlée. »
Davantage de Priya Joi
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